◎ 科技日报实习记者 张佳欣 实习生 高行健

　　疫苗教会我们的身体识别并摧毁致病因子。通常情况下，疫苗采取注射的形式，将低剂量的病原体或其表面的蛋白质或糖片段，即抗原注入人体，以训练免疫系统识别入侵者。但是，RNA疫苗无需携带任何感染因子，只为人体细胞提供指令，指导细胞表达病毒蛋白片段，让细胞产生抗原。

　　早在30年前，将RNA应用于疫苗的想法已然出现。几十年后，在今天的新冠病毒疫苗研发中，RNA技术再次被寄予厚望。英国《自然》近日发文回顾RNA疫苗技术的发展历程。

　　疫苗生产工厂。图片来源：《自然》网站

　　RNA疫苗早在30年前就获关注

　　30年前，RNA疫苗被法国研究员最早用于在老鼠体内编码流感病毒抗原，并显现出预期反应。然而由于当时用于注入RNA疫苗的脂质载体在人体内使用毒性过大，直至后来脂质纳米粒技术被发现，RNA疫苗才得以投入使用。

　　2012年，瑞士著名制药企业诺华公司的吉尔与其团队开始尝试将RNA疫苗在发展中产生的新技术投入测试。他们将一串RNA封装在小脂肪滴中，并以此成功地为老鼠接种了对抗呼吸道病毒的疫苗。

　　大约在吉尔和他的同事们描述了首个脂质纳米粒技术封装的RNA疫苗时，美国国防高级研究计划局（DARPA）开始资助诺华、辉瑞、阿斯利康、赛诺菲巴斯德和其他团队研究RNA编码的疫苗和疗法。然而，没有一家大牌公司坚持使用这项技术。DARPA前项目经理丹·瓦滕多夫表示：“尽管数据看起来不错，但他们不愿承担新的疫苗监管途径带来的任何风险。”

　　但与DARPA项目有联系的两家规模较小的公司仍在继续研发这项技术。其中之一是德国图宾根的CureVac公司，该公司于2019年开始对狂犬病疫苗进行人体试验。目前，CureVac也有一种新冠肺炎疫苗处于临床试验晚期阶段。

　　另一家是美国Moderna公司，它建立在DARPA资助的基础上，最终在2015年底将一种新禽流感病毒株的RNA疫苗投入临床测试，结果引起足够强烈的免疫反应。于是，该公司推进了巨细胞病毒（一种常见的出生缺陷病因）、两种蚊媒病毒（基孔肯雅病毒和寨卡病毒）和3种导致儿童呼吸道疾病的病毒的RNA疫苗的人体试验。

　　2015年，由于制造临床级RNA疫苗能力有限，应用于人体还遥遥无期，诺华公司出售了其疫苗业务。英国葛兰素史克制药公司曾收购诺华大部分疫苗资产，并在2019年也开始评估一种基于RNA的狂犬病疫苗。

　　到2020年初，RNA疫苗临床开发的全部范围仅限于：只有12种候选疫苗进入人体试验；4种候选疫苗在初步测试后迅速被放弃；只有一种巨细胞病毒疫苗进入了更大规模的后续研究。

　　RNA疫苗工作原理。图片来源：《自然》网站

　　RNA疫苗技术在病毒防治中受到重视

　　南非威特沃特斯兰德大学的基因治疗研究员克里斯蒂·布卢姆说，随着新型冠状病毒的出现，仅在过去的10个月里，就有至少6种基于RNA的新冠肺炎疫苗进入人体试验。

　　例如，Moderna公司在收到新冠病毒基因组序列后的4天内就做到了这一点。随后，该公司与美国国立卫生研究院合作，在老鼠身上进行了概念验证实验，然后在短短两个月的时间里启动了之一次人体试验。

　　上个月，美国辉瑞公司和德国BioNTech公司合作研发的RNA疫苗，以及美国Moderna公司的RNA疫苗，获得了几个国家监管机构的紧急批准，用于投入新冠肺炎的防治。

　　此外，美国芝加哥伊利诺伊大学医学院的疫苗专家贾斯汀·里奇纳正在自己的实验室研发一种基于RNA的登革热疫苗，通过对攻击人类细胞的包膜蛋白的登革热病毒基因序列进行切断或编码。通过重复这种设计，研究人员已经在老鼠身上测试了大约15种候选疫苗。

　　疫情推动RNA疫苗进一步发展

　　RNA疫苗似乎是为速度而生的，其更大的优势在于更易于快速合成并投入使用。研究人员可以从病原体的遗传序列中快速提取出一个潜在的抗原编码片段，将该序列插入DNA模板中，然后在疫苗进入人体之前合成相应的RNA。

　　有了RNA技术，疫苗制造商可以更快地转向有效选择抗原，仅根据基因测序即可快速开展疫苗研发。

　　相较传统疫苗，RNA疫苗技术的改进创新之处还在于它可以帮助研究人员快速追踪疫苗研发的不同阶段。在现阶段，RNA疫苗技术更成为治疗肺结核、艾滋病、疟疾等顽固疾病，以及快速更新季节性流感疫苗的有效方案。

　　但尽管具有许多潜在的优势，但是今天的RNA疫苗技术仍有改进的余地，其发展的不成熟使得大规模投入生产和使用面临诸多挑战。例如生产原料昂贵、存在副作用、需要-70℃冷链方式贮存等问题仍亟待解决。新冠疫情发展的紧急情形正促使专业人员加紧对RNA疫苗的研究进程。此外，RNA疫苗研发还面临资金方面的阻力，一旦当前新冠肺炎疫情危机消退，许多公司可能会放弃这一技术战略。

　　科技进步的脚步永不停歇。正如英国伦敦帝国理工学院免疫学家罗宾·沙托克所言：“RNA技术还处于早期的发展阶段，我想，未来几年，我们还将看到几代人对这项技术的更新迭代。”

　　编辑：刘义阳